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【奥巴捷】 特立氟胺片大药房/推荐新药/【奥巴捷】 特立氟胺片/

奥巴捷药理毒理

作者:admin    发布时间:2020-09-30 11:09     浏览:126人

药理作用 特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂,可抑制二氢乳清酸脱氢酶,该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。特立氟胺治疗多发性硬化的确切机制尚不清楚,可能与中枢
【奥巴捷】 特立氟胺片药理作用
特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂,可抑制二氢乳清酸脱氢酶,该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。特立氟胺治疗多发性硬化的确切机制尚不清楚,可能与中枢神经系统中活化淋巴细胞数量的减少有关
毒理研究
遗传毒性:
特立氟胺Ames试验、体外HPRT试验、体内微核和染色体畸变试验结果均为阴性,特立氟胺人淋巴细胞体外染色体畸变试验(有或无代谢活化时)结果为阳性;添加尿苷以补充嘧啶后可减轻染色体断裂程度,但试验结果仍为阳性。
特立氟胺微量代谢产物4三氟甲基苯胺(4-TFMA)Ames试验、体外HPRT试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验结果均为阳性;体内微核和染色体畸变试验结果为阴性。
生殖毒性:
雄性大鼠在交配前及交配期间经口给予特立氟胺1、3、10mg/kg/日,与未给药的雌性大鼠交配,未见对生育力的不良影响,但是中、高剂量组可见附睾精子计数降低。按体表面积(mg/m2)计,雄性大鼠生殖毒性未见反应剂量(1mg/kg)低于人体最大推荐剂量(MRHD,14mg/日)。
雄性大鼠于交配前、交配期间至妊娠第6天经口给给予特立氟胺0.84、2.6、8.6m/kg/日,与未给药的雄性大鼠交配,所有剂量均可引起胚胎致死性、胎仔重量降低和/或畸形,高剂量组由于出现明显的胚胎致死性,未获得可用于评价的胎仔、按体表面积(mg/m2)计,该试验的低剂量低于MRHD。
妊娠大鼠于器官形成期经口给予特立氟胺1、3、10mg/kg日g으在未见母体毒性剂量水平时,可见高发生率的胎仔畸形(主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷)和胚胎-胎仔死亡。在器官形成期的不同阶段给药可见对胚胎-胎仔发育的不良影响。大鼠胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量(1mg/kg/日)时的母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。
妊娠兔于器官形成期经口给予特立氟胺1、3.5、12mg/kg/日,在最小母体毒性的剂量水平时,可见高发生率的胎仔畸形(主要为颅面、中轴和四肢骨骼缺陷)和胚胎-胎仔死亡。兔胚胎-胎仔发育毒性的未见反应剂量(1mg/kg日)时母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。
大鼠于妊娠期和哺乳期经口给予特立氟胺0.05、0.1、0.3、0.6、1.0mgkg/日,在未见母体毒性剂量水平时,可见子代大鼠生长迟缓、眼和皮肤异常、高发生率的畸形(四肢缺陷)和出生后死亡。大鼠围产期发育毒性的未见反应剂量(0.1mg/kg/日)时母体血浆暴露量低于MRHD时的暴露量。
来氟米特的动物生殖毒性试验中,妊娠大鼠和兔在接近或低于特立氟胺临床血浆暴露量(AUC)时,可见胚胎致死性和致畸性。文献资料显示,妊娠小鼠生殖毒性试验中,来氟米特具有胚胎致死性,并且导致畸形(颅面、中轴骨骼、心脏和大血管)发生率升高。补充外源性尿苷可减轻对妊娠小鼠的致畸作用,提示治疗作用与发育毒性的作用机制相同(抑制线粒体酶二氢乳清酸脱氢酶)。
人体在推荐剂量下,特立氟胺和来氟米特所产生的特立氟胺血药浓度范围相似。
致癌性:
小鼠和大鼠致癌性试验中均未见致癌性。小鼠经口给予特立氟胺95104周,剂量最高达12mg/kg/日,在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量(AUC)约相当于MRHD时暴露量的3倍。大鼠经口给予特立氟胺97~104周,剂量最高达4mg/kg/日,在最高剂量时血浆中特立氟胺暴露量(AUC)低于MRHD时的暴露量。
T间期延长的潜在可能性
在健康受试者中进行的一项安慰剂对照全面QT研究中,没有证据显示特立氟胺会导致具有临床意义的QT间期延长(即安慰剂调整的且经基线校正的最天QTc的90%置信区间的上限在10ms以下)

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